БЮЛЕТЕНЬ

УДК 616.831 - 006.484 - 089:615.28:616.831.313+616.831.311.

Роль антибластичної хіміотерапії в комбінованому лікуванні гліом, що локалізуються в глибинних структурах мозку
або функціонально важливих його зонах

Главацький О.Я., Хмельницький Г.В., Олійник Г.М., Олексенко Н.П.

Інститут нейрохірургії ім. Акад. А.П.Ромоданова АМН України, м. Київ

Ключові слова: гліальні пухлини, ступінь анаплазії, функціонально важлива зона, антибластична хіміотерапія, індивідуальна чутливість пухлини.

Лікування злоякісних гліальних пухлин головного мозку є найскладнішою і досі не вирішеною проблемою сучасної нейроонкології. Ця проблема набуває особливої гостроти у тих випадках, коли пухлина локалізується в глибинних структурах мозку або інших функціонально важливих його зонах (ФВЗ). За нашими даними, кількість хворих з такою локалізацією пухлин, які звертаються за медичною допомогою в Інститут нейрохірургії, постійно зростає і складає понад 60% від загального числа хворих із внутрішньомозковими пухлинами. Імовірно, що це зумовлено не тільки поліпшенням діагностичних можливостей та застосуванням сучасних інструментальних методів обстеження, але й певним відбором хворих на місцях.

У зв'язку з цим при розробці методів і тактики лікування цієї категорії хворих виникає ціла низка питань, які потребують невідкладного вирішення, а сама проблема стає як ніколи актуальною.

Ми пов'язуємо, як і інші автори [9,10,15], поліпшення результатів лікування гліальних пухлин, особливо при таких "критичних" їх локалізаціях, з удосконаленням методу антибластичної хіміотерапії. Аналіз деяких її аспектів наведено в цій роботі.

Слід зазначити, що в лікувальній тактиці при гліомах, що локалізуються глибинно або у ФВЗ мозку, як і при інших гліомах, ми дотримувалися комплексного підходу, який включав хірургічне втручання, антибластичну хіміотерапію та ад'ювантні методи.

Хірургічне видалення пухлини у більшості випадків було першим етапом лікування. Наш досвід свідчить, що максимальне видалення пухлини є вирішальним чинником, який визначає ефективність наступного комплексного лікування, оскільки проведена в адекватному об'ємі операція забезпечує необхідний резерв часу для хіміотерапії. З другого боку, позитивний результат антибластичної хіміотерапії збільшується при мінімальному об'ємі пухлини, що залишилася [1,5].

Матеріали і методи. Обстежено та проліковано 254 хворих із гліальними пухлинами, що були локалізовані у ФВЗ головного мозку та в глибинних його структурах. Пухлини домінантної гемісфери діагностували у 126 хворих, недомінантної - у 76. Пухлини, які знаходилися безпосередньо в медіанних структурах без чіткої латералізації, у тому числі пухлини коліна мозолястого тіла з поширенням у лобові частки, виявили у 52 хворих.

Гліоми лобово-кальозної та тім'яно-кальозної ділянок з акцентом у той чи інший бік діагностували у 78 (31%) випадків, лобово-скроневої ділянки - у 52 (20%), скроневої частки (домінантна гемісфера) та скронево-медіанної локалізації - у 60 (24%), у проекції центральних звивин мозку - у 12 (5%) і, як вже було сказано, пухлини безпосередньо медіанних структур - у 52 (20%) випадків.

За гістологічною структурою пухлини розподілялись так: відносно доброякісні астроцитоми (II ступеня анаплазії) - 32; анапластичні астроцитоми (III ступеня анаплазії) - 140; гліобластоми (IV ступеня анаплазії) - 54; олігодендрогліоми та гліоми змішаної структури - 28 (типові, II ступеня анаплазії - 16, анапластичні, III-IV ступеня анаплазії - 12).

Серед хворих жінок було 98, чоловіків - 156.

49% хворих були віком від 41 до 60 років, 41% хворих був молодше 41 року і тільки 8% - старше 60 років.

Усім 254 хворим були проведені оперативні втручання різні за об'ємом та складністю.

Операції підвищеної радикальності (видалення пухлини по перифокальній зоні та субтотальне видалення пухлини) виконано 96 хворим, парціальне (часткове) видалення пухлини - 92, паліативні операції (аспірація кістозної частини пухлини із біопсією її стінки або тканини пухлини та лікворошунтуючі операції) - 62.

Монохiмiотерапiю (використовували тільки один протипухлинний препарат) призначали 127 хворим, поліхіміотерапію - також 127 хворим.

Системну монохiмiотерапiю проводили антибластичними препаратами з різними механізмами дії: алкiлуючими агентами (белустин, хлофiден), антиметаболітом (бротеофiн).

У комбінованій поліхіміотерапії (127 спостережень) ми використовували як загальноприйняті у світовій нейроонкологiї протипухлиннi комплекси (прокарбазин + CCNU + вiнкристин схема PCV), вiнкристин + доксорубiцин - схема VD), так i модифіковані в Інституті нейрохірургії iм.акад.А.П.Ромоданова схеми: вiнкристин + белустин (VB), вiнкристин + доксорубiцин + белустин (VDB), вiнкристин + хлофiден (VKhl), вінкристин + доксорубіцин + фторафур (VDF).

Курси моно- та поліхіміотерапії проводили з інтервалом у 6 тиж. У середньому кожний хворий отримав по 6 курсів антибластичного лікування (від 1 до 16).

Призначаючи антибластичну терапію, враховували індивідуальну чутливість хворих до певного хiмiопрепарату. Індивідуальну чутливість до препаратів з алкiлуючим механізмом дії визначали за відсотком зменшення кількості сульфгідрильних груп у плазмі крові: зменшення показника на 30% і більше свідчить про чутливість хворого до хiмiопрепарату, на 10-29% - про недостатню його чутливість до цього препарату, 10 % і менше - про нечутливість [3, 7].

Для визначення індивідуальної чутливості пухлин до протипухлинних препаратів та їх комплексів ми також використовували метод гетеротрансплантації пухлини під капсулу нирки миші. Ця модель забезпечує одержання результатів через 7 діб після трансплантації [6, 8].

Одним із методів, які дозволяють оцінити інтенсивність росту новоутворень в організмі, є також визначення вмісту поліамінів методом тонкошарової хроматографії. Поліаміни - побічні продукти синтезу таких макромолекул, як нуклеїнові кислоти; тому при інтенсивному рості пухлини їх вміст збільшується. З точки зору діагностики метод зручний ще й тим, що збільшення рівня поліамінів спостерігається не тільки в тканині самої пухлини, але й в крові, що дозволяє рекомендувати даний метод для ранньої діагностики рецидивів [12, 13].

Результати. Нами отримані такі дані: у 1-й групі (лобово-кальозні пухлини та тім'яно-кальозні з латералізацією) операції підвищеної радикальності виконані в 27% випадків, парціальне видалення пухлин - у 50%, паліативні операції - у 23%;

у 2-й групі (лобово-скронева локалізація) - відповідно у 50, 46 і 4% випадків;

у 3-й групі (скронево-домінантна частка, скронево-медіанна ділянка) - відповідно у 60%, 33% та 7% випадків;

у 4-й групі (пухлини в проекції центральних звивин) - у 83 і 17% випадків паліативних операцій не проводили;

у 5-й групі (медіанні структури безпосередньо) парціальне видалення виконано у 19% випадків, паліативні операції - у 81%, операцій підвищеної радикальності не проводили.

За даними літератури, середня тривалість ремісії у пацієнтів з злоякісними гліомами головного мозку, яким проводили виключно оперативне втручання, коливалась у досить широких межах - вiд 3,5 до 6,5 мiс [4,11,14]. Виходячи з цих даних, ми вважаємо, що комбіноване лікування є ефективним, якщо тривалість клінічної ремісії у післяопераційний період становила 9 мiс і більше. 9-13-місячне виживання хворих з гліомою III-IV ступеня анаплазії у післяопераційний період було визнано основним критерієм ефективності комбінованого лікування злоякісних гліом на 6-му Міжнародному конгресі нейрохірургів у м.Сан-Паулу [2].

Проведення антибластичної терапії було доцільне у таких випадках:

1) за відсутності ознак гiпертензiйного синдрому; 2) за вiдсутності грубої соматичної патології у стадії субкомпенсації та декомпенсації; 3) при відносно задовільному загальному стані хворого (не менше 65 балів за шкалою Карновського).

Антибластичне лікування не проводили хворим з ознаками гiпертензiйного синдрому, за наявності грубої соматичної патології у стадії суб- та декомпенсації, при важкому загальному стані хворого з сумнівним прогнозом на життя на найближчі 1-3 міс.

Аналіз результатів проведених нами досліджень свідчить про те, що ефективність використання у режимі системної монохiмiотерапiї найвища у препаратів з алкiлуючим механізмом дії - белустина та хлофiдена. Лікування белустином було ефективним у 81% випадків. При цьому середня тривалість клінічної ремісії при відносно доброякісних пухлинах складала (18,3±4,87) мiс.

Ефективність проведення системної монохiмiотерапiї хлофiденом трохи менша - клінічна ремісія 9 міс i більше спостерігалася у 75% хворих. Середня тривалість ремісії для злоякісних пухлин складала понад (11,9±2,66) мiс.

У разі використання у післяопераційній комбінованій терапії (при системному введенні) антиметаболіту бротеофiну спостерігалися гірші результати. Так, монохiмiотерапiя бротеофiном була ефективною у 67% хворих, хоча середня тривалість клінічної ремісії становила (12,4±1,12) мiс.

Таким чином, при проведенні системної монохiмiотерапiї хворим з пухлинами функціонально важливих зон головного мозку доцільно призначати антибластичні препарати алкiлуючого типу (белустин, хлофiден), а за умови високої індивідуальної чутливості - бротеофін.

Аналіз використання поліхіміотерапевтичних антибластичних комплексів засвідчив, що всі вони мають високу антибластичну ефективність: при лікуванні хворих за схемою PCV в усіх випадках клiнiчна ремісія перевищувала 9 мiс (ефективність 100%), використання схеми VDB було ефективним у 79% (лікування цим комплексом було неефективним у хворих з глiобластомами). Протипухлинна ефективнiсть комплексів VKhl та VD була приблизно однаковою i складала 75 та 70% відповідно. Ефективність комплексу VDF становила 69%.

Середня тривалість клінічної ремісії для комплексу PCV складала понад (18,6±1,6) мiс,
VDB - понад (18,4±3,4) мiс, VKhl - понад (16,2±2,1) мiс., VD - (15,9±2,6) мiс, VDF -
(14, 47±2,38) міс.

Протипухлинна ефективність комплексу PCV значно вища за інші досліджувані протипухлинні комплекси та системне проведення монохiмiотерапiї. Таким чином, проведені дослідження дозволили виявити найефективніші види хіміотерапії (комплекси PCV, VDB, VKhl, VD, системна монохiмiотерапiя белустином та хлофiденом) для комбінованого лікування хворих з глiальними пухлинами ФВЗ головного мозку.

Результати проведених досліджень у підкапсульному тесті засвідчили, що гліальні пухлини ФВЗ мають різну індивідуальну чутливість до антибластичних препаратів (табл.1).

Назва препарату

Гальмування росту, %

45,1

49,3

33,4

36,3

28,9

58,9

Як видно з таб.1, найбільший відсоток гальмування росту пухлин відзначався під впливом комплексу VDF, найменший - під впливом доксорубіцину. Найбільшу кількість нечутливих пухлин виявлено до вінкристину та доксорубіцину.

Результати визначення чутливості досліджуваних пухлин до антибластичних препаратів були використані при плануванні хіміотерапії хворим з новоутвореннями ФВЗ.

При вивченні біохімічних показників плазми крові хворих з гліальними пухлинами ФВЗ (табл.2) виявлено зниження кількості загальних сульфгідрильних груп до (458,2±6,4) мкмоль/л, що складає 19,2% порівняно з контролем.

Відзначається також зниження рівня загального білка до (62,2±0,63) г/л, що складає 20,0%, та гаммаглобулінової фракції до (11,4±1,3) ум.од. (-45,7%). Отримані дані зниження кількості загальних SH-груп та білка свідчать про окислення SH-груп та білків, зміну конформаційної структури білкових молекул, інгібіцію тіолових ферментів та зміни у мембранних структурах клітин. Зниження гаммаглобулінової фракції, яка представлена імуноглобулінами, свідчить про зниження резистентності організму.

Значне підвищення кількості безбілкових фракцій SH-груп у плазмі крові до 129,33±5,8 (+42,5%) є свідченням про підвищення резистентності організму.

При дослідженні активності трансаміназ у плазмі крові хворих з гліальними пухлинами ФВЗ спостерігалося підвищення активності як АСТ, так і АЛТ порівняно з контролем (див. табл.2). Підвищення активності ферментів переамінування свідчить про порушення у мембранних структурах клітин, завдяки чому клітинні ферменти виходять у кровоносне русло, а також про порушення дезінтоксикаційної функції печінки.

Показник

Здорові особи

Хворі

% зміни

567,0± 8,3

458,2± 6,4

-19,2

90,7± 2,09

129,33± 5,8

+42,5

0,390± 0,036

0,403± 0,017

+3,3

0,370± 0,049

0,520± 0,05

+40,5

0,390± 0,0360

0,672± 0,056

+72,3

1,14± 0,091

1,34± 0,116

+21,0

77,8± 0,73

62,2± 0,63

-20,0

58,0± 1,0

55,8± 0,88

-3,4

бета

гама

11,0± 0,7

10,0± 0,5

21,0± 0,8

14,3± 0,42

16,4± 0,67

11,4± 1,3

+30,0

+64,0

-45,7

1,40± 0,06

1,26± 0,32

-10,0

Спостерігалося також підвищення активності ферментів дефосфорилювання у плазмі крові хворих з пухлинами ФВЗ (див. табл.2). Це може бути пов'язано з виходом кислої фосфатази з пухлинної тканини, яка містить цей фермент у великій кількості. Підвищення активності лужної фосфатази може бути пов'язано з явищами некрозоутворення у злоякісних пухлинах та наявністю перифокального запалення.

Зміни у фракційному складі білків при злоякісних пухлинах можуть бути пов'язані з порушеннями рівноваги між процесами синтезу та розпаду альбумінів і глобулінів. Крім цього, відомо, що за певних умов має відбувається перехід глобулінових фракцій з тканин до кров'яного русла. Пояснюючи механізми диспротеїнемії, деякі автори припускають можливість трансформації альбумінів сироватки крові в альфа- та бета- глобуліни.

Під впливом хіміотерапії (як моно-, так і полі-) комплекс біохімічних показників за наявності чутливості до препаратів змінювався. Вміст безбілкових сульфгідрильних груп зменшувався на 20,5%. Активність ферментів переамінування (АСТ, АЛТ) також знижувалася відповідно на 27 і 23,3%. Спостерігалося також зниження активності ферментів дефосфорилювання (кислої та лужної фосфатази - відповідно на 44,4% та 16,9%). Вміст загального білка та альфа-глобулінової фракції також зменшувався відповідно на 13,4 і 37,5%, а вміст альбумінів та коефіцієнт А/Г збільшувалися відповідно на 8,2 і 22,7%.

Висновки. 1. Серед глiальних пухлин ФВЗ мозку найчастіше виявлялися новоутворення лобово-кальозної та тiм'яно-кальозної ділянок мозку (у 31% випадків), а також домінантної скроневої частки та скронево-медiанної локалізації (у 24%). Гліоми безпосередньо медіанних структур та лобово-скроневої локалізації зустрічалися однаково часто (по 20% випадків). Пухлини у проекції центральних звивин мозку складали найменшу групу - 5% випадків.

2. Радикальність хірургічного лікування глiальних пухлин ФВЗ залежить від локалізації новоутворення: найбільше операцій підвищеної радикальності (видалення пухлин по перифокальнiй зонi та субтотальне видалення) проведено при гліомах в проекції центральних закруток - 83%, при скроневій та скронево-медiаннiй локалізаціях - 60%. При пухлинах виключно медіанної локалізації оперативних втручань підвищеної радикальності не проводили. Водночас паліативні операції при цих пухлинах складали найбільший відсоток - 81%. Паліативні операції зовсім не проводили при новоутвореннях у проекції центральних закруток.

3. Системну монохiмiотерапiю хворим з пухлинами ФВЗ головного мозку доцільно проводити антибластичними препаратами алкiлуючого типу дії (белустин, хлофiден).

4. Аналіз результатів використання полiхiмiотерапевтичних антибластичних комплексів засвідчив, що всі вони мають високу антибластичну ефективність: при лікуванні хворих за схемою PCV в усіх випадках клінічна ремісія перевищувала 9 мiс (ефективність 100%), використання схеми VDB було ефективним у 79% хворих з гліомами ФВЗ. Протипухлинна ефективність комплексів VKhl та VD приблизно однакова i складало 75 та 70% відповідно, ефективність комплексу VDF - 69%.

5. Для оптимального підбору хіміопрепаратів у кожному конкретному випадку захворювання необхідно застосувати комплексний підхід з використанням декількох методів визначення індивідуальної чутливості.

6. Висока індивідуальна чутливість гліом головного мозку до хіміопрепаратів відповідала більшій тривалості клінічних ремісій у хворих.

Список літератури

1. Главацкий А.Я. Активная иммунотерапия в комбинированном лечении злокачественных глиом головного мозга: Дис. ... канд. мед. наук. - К., 1987. - 188 с.

2. Коновалов А.Н., Ромоданов А.П. VI Международный конгресс нейрохирургов в Сан-Паулу.- Вопр. нейрохирургии.- 1978.- N2.- c.56-57.

3. Кулик Г.И., Кроль В.И. Определение индивидуальной чувствительности опухолей к алкилирующим противоопухолевым препаратам: метод. рекомендации.- К., 1973.- 8 с.

4. Олейник Г.М. Прогнозирование активности противоопухолевых средств при злокачественных опухолях головного мозга: Дис. ... канд. биол. наук.- K., 1985.- 308 c.

5. Ромоданов А.П., Ромоданов С.А. Принципы и методы лечения злокачественных опухолей головного мозга //Вестн. АМН СССР.- 1982.- N12.- С.77-80.

6. Ромоданов С.А., Олейник Г.М., Семенова В.М. Прогнозирование индивидуальной чувствительности глиом головного мозга к антибластическим препаратам при субкапсулярной гетеротрансплантации //Нейрохирургия.- 1992.- Вып.25.- С.30-33.

7. Семенова В.М., Олейник Г.М. Методические подходы к оценке эффективности противоопухолевых препаратов и их комплексов в лечении злокачественных опухолей головного мозга //Актуальні проблеми неврології і нейрохірургії.- Львів, 1996.- С.216.

8. Bogden A.E., von Hollf D.D. Comparison of the human tumor cloning and subrenal capsule assaya //Cancer Res.- 1984.- V.44, N3.- P.1089-1090.

9. Bouffet E., Mornex F., Jouvet A. et al. Assessment of procarbazine, vincristine and lomustine association (PCV protocol) in oligodendroglioma and mixed glioma. - Bull Cancer, 1997.- V.84, N10.- Р.951-956.

10. Grant R., Liang B.C., Slattery J. et al. Chemotherapy response criteria in malignant glioma.- Neurology, 1997.- V.48, N5.- Р.1336-1340.

11. Levin V.A., Maor M.H., Thall P.F. et al. Phase II study of accelerated fractionation radiation therapy with carboplatin followed by vincristine chemotherapy for the treatment of glioblastoma multiforme [see comments] Int. J. of Rad. Oncol., Biol., Phys., 1995.- V.33, N2.- Р.357-364.

12. Moulinoux J.Ph., Quesmener V., Darcel F. еt al. Crythrocyte polyamine levels in the long term follow-up of malignant glioma patients preliminary results, concerning intra-arterial administration with BCNU //Perspect Polyamines Res. Milan.- 1988.- P.137-142.

13. Nishioka K. Polyamines in Cancer: Basic Mechanisms and Clinical Approaches //Springer. Heidelberg.- 1996.- 290 p.

14. Paoletti P. Therapeutic strategy for central nervous system tumors: present status, criticism and potential. J. Neurosurg. Sci.- 1984.- V.28, N2.- Р.51-60.

15. Rajkumar S.Vincent, Buckner Jan C., Schomberg Paula J. еt al. Phase I Evaluation of Preirradiation Chemotherapy with Carmustine and Cisplatin and Accelerated Radiation Therapy in Patients with High-grade Gliomas //Neurosurgery.- 1999.- V.44, N1.- P.67-73.

Роль антибластической химиотерапии в комбинированном лечении глиом, локализующихся в глубинных структурах мозга или функционально важных его зонах

Главацкий О.Я., Хмельницкий Г.В., Олейник Г.М., Олексенко Н.П.

Проанализированы результаты комбинированного лечения 254 больных с глиальными опухолями разной степени анаплазии, расположенными в глубинных отделах и функционально важных зонах головного мозга. В лечебной тактике мы придерживались комплексного подхода, который включал хирургическое вмешательство с обязательным проведением моно- и полихимиотерапии. При монохимиотерапии наиболее эффективными оказались препараты алкилирующего механизма действия, а при полихимотерапии - комплекс PCV. Антибластическую химиотерапию следует назначать с учетом индивидуальной чувствительности. Авторы считают, что для определения индивидуальной чувствительности необходимо использовать комплекс разных методик, что способствует оптимальному подбору химиопрепаратов в каждом конкретном случае заболевания.

The role of chemotherapy in combined treatment of deep- seated gliomas
and of those localized in functionally important brain sites

Glavatsky A.Y., Khmelnitsky G.V., Oleynik G.M., Olexenko N.P.

The study analyses the results of a combined treatment given to 254 patients with glial tumors of different anaplasia, both deep-seated and localized in functionally important brain sites. When treating the patients, we followed a complex approach involving surgery and compulsory mono - and polychemotherapy.

Alkylazing medicines were found to be the most efficient in monochemiotherapy while the PVC complex showed maximum efficacy in polychemotherapy. Antiblastic chemotherapy should be administered with due regard for an individual patient's sensitivity. To determine this sensitivity, it is necessary, in the authors's opinion, to use a combination of different techniques so as to properly select chemicals for every individual case.