УДК 616.831-006.484-005.98:616-073.756.8-073.8

Перифокальная зона опухолей головного мозга и механизмы ее формирования в процессе нейроонкогенеза

Усатов С.А., Наим Мухаммед Мухаммед

Луганский государственный медицинский университет, Украина

Ключевые слова: опухоль мозга, перифокальный отек, гематоэнцефалический барьер, нейрохимия мозга.

Одной из важнейших особенностей опухолей головного мозга является тот факт, что, обладая очень высоким уровнем инвазивности, они, вместе с тем, крайне редко дают метастазы [13]. Это явление объясняется уникальной особенностью этих новообразований - наличием специфической перифокальной зоны, определяющей природу и механизм возникновения и взаимодействия опухолевого очага с тканью здорового мозга. Особенно важным представляется специфичность взаимодействия клеток опухоли с внеклеточным матриксом [8,6], определяющаяся адгезивными свойствами клеток опухоли и протеолитической деградацией межклеточного пространства. Являясь продуктом жизнедеятельности опухолевых клеток, перифокальная зона в то же время служит и своеобразным буфером, предохраняющим ткань мозга от непосредственного контакта с очагом злокачественного роста и трансформирующим высокий инвазивный потенциал его клеток, т.е. перифокальная зона играет роль своеобразного трансформатора, замыкающего на себя анапластическую активность опухолевых структур и предотвращающего их метастазирование [13,20].

Морфологически перифокальная зона включает:

• собственно перифокальный отек;
• инфильтрацию клеток опухоли через границу очага;
• кисты, связанные с опухолью;
• демиелинизированные участки белого вещества;
• участки субарахноидального пространства [2,10,16].

В узкой полоске ткани мозга, непосредственно примыкающей к очагу, иногда не выявляют выраженных изменений, а иногда здесь обнаруживают умеренную атрофию нейронов и небольшие очаги размягчения и демиелинизаци в белом веществе в результате действия компрессионного фактора. За этой зоной определяется область деструкции с различной величины пустотами (полостями) округлой формы и заполненными отечной жидкостью. При выраженной деструкции эти полости сливаются вместе, образуя, по данным одних авторов, спонгиозную (губчатую) массу [2,16], а по данным других - очаги расплавления нервной ткани [20], уменьшающиеся по мере удаления от очага. Характерно, что кольцевидные изменения, непосредственно окаймляющие очаг и представляющие подвергшиеся компрессии некротические и демиелинизированные участки мозга, не исчезают после оперативного вмешательства, в отличие от области, репрезентирующей явления отека, которая, как правило, ликвидируется после удаления очага [20].

В ближайших к очагу участках мозга также отмечается диффузная гиперплазия астроцитов и, что особенно важно для выяснения патогенетических механизмов формирования перифокальной зоны, выраженные изменения сосудов, в частности явления периваскулярного отека, дистония и гиперемия капилляров [2]. По мере увеличения степени злокачественности растет и выраженность нарушения кровообращения, как в целом мозге, так и в самой опухоли и перифокальной зоне в частности [4] . При этом отмечается значительная контурация капиллярной сети с эндотелиальной пролиферацией, проявляющаяся формированием двух типов сосудов - толстостенных малого диаметра и тонкостенных большого диаметра, причем в участках с выраженными некротическими проявлениями сосудистая стенка также некротизирована.

Основным компонентов перифокальной зоны, во многом определяющим клиническую симптоматологию опухолей головного мозга, ее динамику и прогноз, является перифокалъный отек. В основе его развития лежит взаимодействие двух факторов: сосудистого и паренхиматозного. По классификациям К1аtzo (1967, 1973) и Bethmann и соавторов (1974) выделяется вазогенный и цитотоксический отек, причем вазогенный отек обычно включает в себя токсический компонент, в то время как собственно цитотоксический отек может протекать без сосудистых нарушений. Перифокальный отек мозга при опухолях формируется за счет увеличения объема внеклеточного пространства в результате накопления жидкости из разрывов глиальных клеток - фиброзных астроцитов. Эти клетки накапливают внутриклеточную жидкость, что приводит к нарушению целости мембран и поступлению ее во внеклеточное пространство и, следовательно, первоначальный локальный и перифокалъный отек является внутриклеточным. Механизм данного процесса определяется деформацией клеточных мембран, а именно нарушением их проницаемости, что связано с изменениями на уровне их липидного компонента, в результате чего происходит дегидратация молекул и нарушается прохождение через мембрану гидрофильных соединений [16]. В итоге начинается внутриклеточный распад гликогена, жиров и белков, что приводит к накоплению активных продуктов катаболизма, привлекающих в клетки воду. Вазогенный отек чаще связан и наиболее выражен при быстро растущих, агрессивных опухолях, обычно злокачественных (глиобластомы, метастатические опухоли), в то время как чисто цитотоксический отек чаще бывает травматического или инсультного генеза и связан с выпотом в серое вещество мозга [16].

Таким образом, в возникновении типичного для опухолевого процесса в мозге перифокального вазогенного отека основную роль играют мембранные и гемодинамические нарушения. В прогрессировании же его ведущая роль принадлежит двум механизмам:

1. связывание белков выпота с глиальными элементами и, по осмотическому градиенту, стимуляция дальнейшего выхода жидкости в перивазальное пространство;
2. клиренс жидкости из желудочковой системы в соответствии с аналогичным механизмом [17,18].

Перифокальный отек распространяется от белого вещества к желудочкам мозга. Размер и гистологическая структура опухолей, как правило, не являются решающими факторами, определяющими его выраженность. Динамика распространения отека связана со сложной системой взаимосвязи между объемом жидкости, направлением ее тока и ее резистентностью [15] и определяется суммой различий градиентов осмотического давления в зоне его прогрессирования [17,18], а также наличием непосредственного компрессионного фактора [14]. В результате отек в ряде случаев перестает быть только перифокальным, распространяясь на удаленные от очага области мозга.

Необходимо разделять явления отека и набухания головного мозга. Отек - это прежде всего увеличение свободной воды в межклеточных интерстициальных пространствах, а набухание - накопление свободной воды в клетках и связанной воды - в межклеточном пространстве [6]. По данным авторов, в отличие от травматических поражений мозга, для опухоли характерен именно отек, прежде всего локальный (перифокальный) вблизи очага.

Важную роль в понимании механизмов формирования и развития перифокальной зоны и особенностей ее взаимосвязей с опухолевым очагом играют биохимические исследования.

По мере прогрессирования опухоли и нарастании явления внутричерепной гипертензии отмечаются изменения белкового состава как самого очага, так и перифокальной зоны, причем в последней они более выражены и коррелируют со степенью злокачественности опухоли. Эти изменения включают:

1. Увеличение концентрации водорастворимого белка.
2. Увеличение концентрации белков с низким молекулярным весом.
3. Увеличение концентрации быстромигрирующих постальбуминов.
4. Уменьшение концентрации альбуминов в опухолевой ткани и увеличение ее в перифокальной зоне [1].

В основе этой динамики лежат избирательное нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера, развитие цитотоксического отека, изменение свойств самих белков мозга. Более того, в последнее время при метастатических опухолях в головном мозге выявлен новый специфический белок - фактор проницаемости сосудов, стимулирующий ангиогенез в опухолевой ткани и повышающий проницаемость капилляров, причем обнаружена корреляция между концентрацией этого белка, выраженностью перифокального отека и смертностью больных [9], т.е. обнаружен непосредственный биохимический маркер развития отека - наиболее частой причины летального исхода у больных с метастатическими опухолями.

Существенную роль в развитии перифокального отека играет ацидоз мозговой ткани в результате накопления лактата - продукта анаэробного гликолиза, образующегося в условиях гипоксии. В результате нарушаются вазомоторные реакции в районе очага [9], что еще раз подтверждает взаимозависимость цитотоксического и вазомоторного компонентов в формировании отека.

К числу других биохимических факторов стимуляции развития перифокального отека при опухолях мозга относятся биогенные амины, лизосомные и протеолитические ферменты, кинины, простагландины, лейкотриены, свободные радикалы [7,11,21], образующиеся в процессе опухолевого роста в результате нарушения обменных процессов между мозговой тканью и собственно туморозным очагом. К числу последних относят [12]:

1. накопление гликогена (так называемая гликогеновая ловушка) в ткани опухоли и перифокальной зоне вследствие снижения интенсивности тканевого дыхания и необходимости накопления энергоресурсов для метаболизма глюкозы [16], причем снижение глюконеогенеза и повышение интенсивности гликолиза коррелируют со скоростью роста опухоли;
2. повышение содержания кислых мукополисахаридов, частично связанных с белком и обладающих антигенными свойствами. Известно, что аутоиммунных компонент играет существенную роль при опухолях. Выявлен специфический альфа-1-глобулин - органозависимый антиген, концентрирующийся в опухолевой ткани и стимулирующий в условиях повреждения и распада вещества мозга образование антител и развитие аутоиммунной реакции [5]. Поскольку повреждения тканей особенно велики при злокачественных опухолях и, соответственно, при них наблюдается максимально выраженный перифокальный отек, можно предполагать, что данный механизм является одним из важных звеньев в системе взаимодействия этих опухолей с мозговой тканью и развитии последующих осложнений;
3. снижение уровня фосфолипидов за счет фосфоэтаноламиновой фракции и повышение содержания холестерина в мембране опухолевых клеток, причем изменение указанных параметров прямо коррелирует со степенью злокачественности опухоли;
4. повышение включения альбуминов из плазмы крови в опухолевую ткань, что связано с нарушением мембранного транспорта в системе гематоэнцефалического барьера;
5. изменение спектра изоферментов по эмбриональному типу (рост лактат- и малатдегидрогеназы, альдолазы, эстеразы);
6. потерю опухолевыми клетками их специфичности, нарушение метаболизма нейромедиаторов в них, что является важным фактором активации развития перифокального отека [7];
7. развитие компенсаторных реакций в виде повышения активности супероксиддисмутазы - фермента антиоксидантного типа действия, устраняющего избыток свободных радикалов и образуемых под их влиянием токсических продуктов как в самой опухоли так и в перифокальной зоне.

Все перечисленные факторы свидетельствуют о значительном изменении биохимических реакций в ткани опухоли и окружающих участках мозга. Эти реакции являются основой для развития как некротического, так и отечного процессов в перифокальной зоне, и в итоге они определяют степень повреждения участков мозга, вступающих в контакт с развивающимся туморозным очагом, а также развитие клинической неврологической симптоматики и проявления компрессионного синдрома.

Список литературы

1. Антон Р.Г. Влияние внутричерепной гипертензии на фракционный состав белков глиальных опухолей // Диагностика и хирургическое лечение опухолей и сосудистых заболеваний головного мозга.- М., 1983.- С.8-9.
2. Бродская И.А., Кравец Р.Д., Пономарева О.Ф. Электрический импеданс мозга в характеристике отека-набухания его после удаления внутричерепного очага компресии // Науч. конф. нейрохирургов УССР.- Днепропетровск, 1978-С.74-75.
3. Воллетан М. Биохимия опухолей мозга.- М.: Мир, 1977.- 211 с.
4. Зозуля Ю.А., Даниленко Г.С., Трош Р.М. Ангиография в диагностке внутримозговых опухолей, поражающих срединные образования и парамедиальные отделы большого мозга // Пробл. нейрохирургии.- Вып.111.- К., 1970. - С.113-121.
5. Обухов С.К. Изучение специфического альфа-глобулина мозга при глиальных опухолях. // Вопр. Нейрохирургии.- 1985. - N 4. - С.43-47.
6. Ромоданов А.П., Тушевский В.Ф., Копьев О.В. Основные принципы электронномикроскопической диагностики опухолей мозга человека. // Вопр. нейрохирург.- 1980. - N 3. - С.19-22.
7. Сировский Э.Б. Принципы интенсивной терапии отека мозга // Вопр. нейрохирургии. - 1987. - N 4. - С.9-15.
8. Тушевский В.Ф. Ультраструктурная организация макроглиальных опухолей мозга человека: Автореф. дис. д-ра мед.наук. - К., 1976.- 48 с.
9. Цуппинг Р.Х., Кросс Э.Ю. Биохимические основы отека головного мозга у больных с внутричерепными опухолями //Вопр. клинич. невропатол. и психиатрии.-Вып. 8. - Тарту, 1971.- С. 148-151.
10. Ярцев В.В. О значении перифокальной зоны внутримозговых опухолей // Материалы конференции молодых нейрохирургов. - Минск, 1967. - С. 142-143.
11. Baethmann A., Jettinger W., Rothen Fulsser W. Brain edema factors: Current state with particlar reference to pkasma constituents and glutamate// Adv. Neurоl. - 1980, V.28, N 2.-P.171-180.
12. Black K.L., Hoff T.T., McGillicuddy E. Increased leukotriene C4 and vasogenic edema surrounding brain tumors in humans // Ann. Neurol. - 1986. - V.19, N6. - P.592-599.
13. Declerk Y.A., Shimada H., Gonzalez I., Raffel C. Tumoral invasion in the central nervous system // J. Neuro-oncol. - 1994. - V.18, N2. - P.111-121.
14. Hatam A., Yu Z.Y., Bergstrom M. Effects of dexamethasone treatment on peritumoral brain edema evaluation by computed tomography // J. Comput. Assicb. Tomogr. - 1982 - V.6, N4.- P.586-600.
15. Hossman K/A/. Wechsler W., Wilmes F. Experimental peritumoural edema: morphological and pathophysiological observations // Acta Neuropathol (Berl.). - 1979. - V. 45, N2 - P.195-202.
16. King W.A., Black K.L. Peritumoral edema with meningiomas // Meningiomas and their surgical management /Ed. By Y.Y. Schmidek Philadelphia et al. - 1991. - P.43-58.
17. Prioleu F.R., Tsayumu M., Relen H.S. Measurement of vasogenic brain edema clearance into ventricular CSF // Surg. Forum.- 1979.- V.30, N5. - P.446-453.
18. Reulen H.J., Tsayumu M., Prioleu F.R. Further results concerning the resolution of vasogenic brain edema // Adv. Neurol.- 1980. -V.28, N3. -P.375-393.
19. Strugar J., Rothbart D., Harrington W., Criscuolo G.R. Vascular permeability factors in brain metastases: Correlation with vasogenic brain edema and tumor angiogenesis //J Neurosurg. - 1994. - V.81, N4.-P.560-566.
20. Trittmacher S. Jbservations on preoperative and postoperative changes in brain tissue surrounding meningiomas // meningiomas and their surgical management /Ed. By H.H. Schmidek. - Philadelphia, 1991.- P. 63-69.
21. Wahl M., Unterberg A., Baethmann A. Mediators of blood/brain barrier dysfunction and formation of vasogenic brain edema. // J. Cereb. Blood flow metab. - 1988.- V.8, N4. - P.621-634.

Перифокальна зона пухлин головного мозку та механізми її формування в процесі нейроонкогенеза

Усатов С.А., Наїм Мухаммед Мухаммед

Перифокальна зона пухлин головного мозку формується в процесі розвитку пухлинної тканини. У роботі дана характеристика морфологічних та біохімічних змін в перифокальній зоні пухлин головного мозку. Проведено аналіз наукового матеріалу за останні 25 років. Отримано наукові підтвердження важливості механізмів формування і розвитку перифокальної зони та її зв'язку з пухлинним вогнищем.

Perifocal zone of brain tumours and mechanisms of its formation in process neiroonkogenesis

Usatov S.A., Naim Mohamed Mohamed

Peritumoral zone of brain tumours is formed during development tumor itself. The work analyzes morphological and biochemical changes in peritumoral zone of brain tumours. The scientific material for last 25 years is subjected to the analysis. Recieved scientific items about formation and development of the peritumoral zone and communications with tumor itself.